Oamenii nu sunt pregătiți pentru o pandemie cauzată de infecții fungice. Ciuperci, da? În fond știm atât de puțin…
Modificările mediului și ale climei, precum și utilizarea excesivă a fungicidelor în agricultură, au dus la creșterea numărului de ciuperci capabile să infecteze oamenii și să scape de puținele medicamente concepute pentru a le combate.
Când o fumătoare în vârstă de 48 de ani a venit la Shmuel Shoham, expert în boli infecțioase la Johns Hopkins, era îngrijorată de cancer. Femeia, care primise un transplant de ficat cu zeci de ani în urmă, tușea și pierdea în greutate de luni de zile înainte de a căuta tratament. Pneumologul de gardă i-a făcut o biopsie a unuia dintre nodulii care îi presărau plămânii, temându-se de o tumoare. În schimb, a găsit Aspergillus, o ciupercă banală – care apare peste tot, de la grămezile de compost, la covoare sau într-o florărie locală.
„Îmi fac multe griji în legătură cu ciupercile din cauza tipului de pacienți pe care îi văd”, spune Shoham, care tratează persoane cu un sistem imunitar compromis, care sunt deosebit de vulnerabile la microbii “oportuniști” precum ciupercile. Dar, în ultima vreme, ciupercile au apărut mai des în mediile clinice.
În India, de exemplu, anumite tratamente cu steroizi care suprimă imunitatea și diabet necontrolat au dus la o creștere a numărului de pacienți COVID-19 care au contractat infecții invazive, adesea mortale, cu ciuperci de mucegai negru. Apoi, există Candida auris, o infecție fungică virulentă, transmisă prin sânge, care a apărut de nicăieri pentru a deveni un agent patogen uman major – care este rezistent la mai multe antifungice și care poate coloniza suprafețele timp de… luni de zile.
„Ceea ce ne îngrijorează tot timpul în lumea ciupercilor este potențialul lor de a provoca boli umane”, spune Tom Chiller, medic epidemiolog și șef al Secției de Boli Micotice din cadrul Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor. „Există o mulțime de lucruri pe care nici măcar nu le înțelegem”.
Doar aproximativ 120.000 din cele aproximativ cinci milioane de specii de ciuperci au fost identificate – din acest număr, doar câteva sute sunt cunoscute ca fiind dăunătoare pentru oameni. În același timp, schimbările din mediul înconjurător și climaterice, precum și utilizarea excesivă a fungicidelor în agricultură, au contribuit la crearea unui microb mai apt – capabil să se sustragă arsenalului limitat pe care oamenii îl dețin pentru a-l combate.
În timp ce bacteriile rezistente la medicamente, cum ar fi stafilococul auriu rezistent la meticilină, sau MRSA, au atras cea mai mare atenție, Chiller speră să atragă o parte din lumina reflectoarelor și asupra ciupercilor.
„Ciupercile sunt aici – le vedem dezvoltând rezistență și oamenii mor din cauza acestor infecții rezistente”. Unele estimări postulează o rată de mortalitate din cauza infecțiilor fungice invazive de până la 50 la sută, ceea ce se traduce, la nivel global, prin 1,6 milioane de decese și 7,2 miliarde de dolari în costuri medicale pe an, deși aceste cifre sunt probabil subestimate, având în vedere provocările continue de a diagnostica cu acuratețe cazurile.
Dar de ce acum, când ciupercile au existat mult timp la periferia medicinei?
Potrivit lui Chiller, mai mulți factori au împins ciupercile în prim-plan – printre aceștia, capacitatea microbilor de a evolua rapid dar șI capacitatea lor uimitoare de adaptare.
Lumea largă a ciupercilor
Viteza cu care evoluează ciupercile poate fi surprinzătoare. Amelia Barber, microbiolog la Institutul Hans Knöll din Germania, își amintește cazul unui pacient bolnav de cancer, a cărui infecție fungică Candida glabrata, care locuia pe piele, a dobândit rezistență la echinocandină – una dintre cele trei clase majore de antifungice disponibile – în câteva zile de tratament. „Credem că acest organism făcea de fapt parte din microflora ei și, prin administrarea de medicamente profilactice pentru a o proteja, a reușit să devină rezistent și să se propage.”
Când Barber a secvențiat genetic probele de ciupercă ale pacientei, prelevate la 12 zile distanță, a observat că ciuperca dobândise atât mutații cunoscute anterior ca fiind cele care conferă rezistență la echinocandine, cât și alte mutații noi. Barber bănuiește că aceste modificări suplimentare au permis microbului să trăiască în sânge după ce s-a răspândit din piele, unde locuiește în mod normal.
„Am emis ipoteza că modificările au ajutat [ciuperca] să facă față unui nou mediu nutritiv și, de asemenea, să se lipească, deoarece în sânge există un flux mare în comparație cu pielea”. Un efect secundar nefericit? Acest lucru a făcut, de asemenea, ca agentul patogen să fie mai virulent – mai capabil să adere la celulele gazdei și să elibereze substanțe pentru a se feri de sistemul imunitar al organismului.
Virulența
Această virulență este ceea ce face ca infecțiile fungice invazive să fie atât de periculoase – spre deosebire de varietățile superficiale, cum ar fi aftele. Ciupercile secretă toxine care distrug țesuturile, cu care se pot apoi hrăni – similar cu modul în care descompun materia organică ca parte a ciclului nutritiv al unui ecosistem. La fel ca bacteriile, ciupercile pot provoca oprirea organelor prin septicemie, o reacție exagerată a sistemului imunitar la atacurile microbiene. Sau pot forma bile fungice care împing organele la o parte. Rezistența nu face decât să înrăutățească lucrurile: ratele de mortalitate sunt cu 25 la sută mai mari atunci când este implicat un agent patogen rezistent la antifungice.
Legătura dintre fungicide
Agenții patogeni fungici reprezintă o proporție semnificativă – până la 80 la sută – din toate bolile care afectează plantele, distrugând anual o treime din producția globală de culturi. Mucegaiul albastru, de exemplu, care atacă în principal merele și perele, se poate propaga rapid prin fructe, începând cu adâncituri moi în pulpă și terminând cu spori verzi-albaștri împrăștiați de-a lungul suprafeței. Pădurile din Europa și America de Nord au fost decimate de boala olandeză a ulmilor, o ciupercă care se răspândește cu ajutorul gândacilor. Copleșind sistemul vascular al copacilor, infecția îi privează de apă până când aceștia se ofilesc și mor.
Dar utilizarea liberală a fungicidelor – echivalentul agricol al antifungicidelor medicinale pentru pacienți – ca răspuns la aceste amenințări a avut consecințe nedorite.
De exemplu, aplicarea unei clase comune de fungicide, azolii, a crescut de patru ori în ultimii 10 ani, spune Marin Brewer, un fitopatolog de la Universitatea din Georgia. La fel ca în cazul utilizării antibioticelor în zootehnie, producătorii de fungicide își promovează produsele în fața fermierilor ca o modalitate de a crește randamentul culturilor, ceea ce duce la utilizarea lor excesivă. Și pentru că fungicidele folosesc adesea strategii similare cu cele ale analogilor lor farmaceutici, atunci când ciupercile devin imune la unul dintre ele, ele dezvoltă rezistență și la altele.
Deși această legătură era suspectată de mult timp, recent Brewer și colega sa, Michelle Momany, au demonstrat-o prin testarea unor mostre de Aspergillus fumigatus provenite de la pacienți – o ciupercă care poate invada plămânii, formând bulgări de fibre fungice încâlcite și, de acolo, se poate răspândi în alte organe precum creierul sau rinichii.
Aceste ciuperci nu numai că erau rezistente la azoli, care sunt folosiți atât în spitale, cât și pe câmp, dar și la Inhibitori de chinonă în exterior (QoI), fungicide folosite doar în agricultură. „Nu există nicio posibilitate ca un pacient să aibă o mostră de ciupercă rezistentă la fungicide specifice agriculturii, cu excepția cazului în care acel izolat a petrecut timp într-un mediu agricol”, spune Momany, un biolog fungicolog de la Universitatea din Georgia.
În mod similar, Johanna Rhodes, un expert în boli infecțioase de la Imperial College din Londra, a descoperit că eșantioanele de Aspergillus fumigatus rezistent la azole din mediul înconjurător erau similare din punct de vedere genetic cu cele prelevate de la pacienți – ceea ce indică faptul că proveneau dintr-o sursă comună.
Oamenii de știință încearcă încă să afle care este prevalența acestor cazuri. Dar un studiu a constatat că infecțiile fungice rezistente la azoli în Olanda au crescut de la 0 la sută în 1997 la 9,5 la sută în 2016.
Aceasta este o mare problemă, deoarece dezvoltarea de noi medicamente antifungice este un proces îndelungat și costisitor, complicat și mai mult de faptul că oamenii și ciupercile au în comun multe gene și procese biologice. Așadar, ceea ce este toxic pentru ciuperci ne afectează adesea și pe noi, spune Momany. Dezvoltarea de medicamente care să ucidă ciupercile, lăsând în același timp corpul uman intact – este o provocare, iar între introducerea de noi antifungice trec mulți ani. În prezent, există doar trei clase principale de antifungice care pot fi utilizate la pacienți și câteva zeci de fungicide, spune Brewer.
Strategii comune
Profitând de una dintre puținele diferențe dintre oameni și ciuperci, fungicidele precum azolii se leagă de o enzimă implicată în asamblarea ergosterolului, o moleculă asemănătoare colesterolului la oameni și o componentă importantă a membranei celulelor fungice. În lipsa acesteia, membrana devine permeabilă și se dezintegrează, ucigând microbul.
Dar ciupercile rezistente sunt mai inteligente decât medicamentele cu țintă unică, cum ar fi azolii, prin dezvoltarea unei strategii duble. În primul rând, modifică forma enzimei țintă astfel încât medicamentul să nu o mai recunoască. Apoi, pentru a se asigura că se produce o cantitate suficientă de ergosterol și că celulele fungice rămân intacte, ele măresc producția enzimei.
O tactică mai generală pe care multe ciuperci rezistente la medicamente o folosesc este aceea de a produce mai multe pompe de eflux – proteine de transport încorporate în membrana celulară – care elimină din celulele fungice substanțele nedorite, cum ar fi metalele grele, poluanții și alți compuși toxici. Este remarcabil de eficientă, spune David Fitzpatrick, cercetător în domeniul fungicilor la Universitatea Maynooth din Irlanda, „deoarece medicamentul intră și este pompat înapoi atât de repede încât nu are timp să acționeze asupra celulei”.
Făcut pentru adaptare
Deși rata de mutație pe generație la ciuperci este, în general, mai mică decât cea a bacteriilor sau a virusurilor, ciupercile sunt maeștri ai adaptării. Iar ciupercile au două instrumente cheie: un ciclu de viață scurt și, în unele cazuri, capacitatea de a se reproduce sexuat și asexuat.
Generațiile de ciuperci cresc și dispar în câteva ore, astfel încât mutațiile se pot acumula rapid. Însă, pentru Brewer, ciupercile care se pot reproduce atât pe cale sexuată, cât și asexuată sunt cele care o sperie, deoarece acestea au cel mai mare potențial evolutiv. „Poate că rezistența la un fungicid se dezvoltă la un individ și rezistența la un alt fungicid se dezvoltă la un altul”, spune Brewer. „Ei pot aduce aceste rezistențe împreună prin reproducere sexuată și apoi poate exploda” pe măsură ce progeniturile lor se reproduc asexuat, răspândind sporii la scară largă.
„Și odată ce acea mutație este acolo, gena care o conține poate fi duplicată de numeroase ori”, amplificând rezistența ciupercii, spune Fitzpatrick. Sau o ciupercă ar putea moșteni un întreg cromozom suplimentar cu multiple mutații care ar putea să o ajute să supraviețuiască în medii neospitaliere.
Un climat în schimbare
Este posibil ca ciupercile să evolueze ca răspuns la încălzirea planetei, susține Arturo Casadevall, microbiolog și imunolog la Johns Hopkins.
Cei mai mulți dintre noi nu realizează că temperatura corpului nostru este o componentă a sistemului nostru de apărare microbiană. „Dar faptul că suntem foarte fierbinți în raport cu mediul înconjurător înseamnă că multe organisme pur și simplu nu se pot dezvolta la temperatura corpului uman”, spune Casadevall. El estimează că peste 90 la sută dintre speciile de ciuperci nu pot supraviețui la temperaturi apropiate de 37 de grade Celsius, sau 98,6 grade Farenheit, preferând în schimb un interval cuprins între 25 și 30 de grade Celsius.
Cu toate acestea, având în vedere că temperaturile mai ridicate devin tot mai frecvente, Casadevall se teme că echilibrul se schimbă. „Mă îngrijorează organismele de acolo, încărcate cu factori de virulență, care pot crește la 34, 35 de grade”. Gândiți-vă acum la zilele foarte călduroase care au devenit mai frecvente, spune Casadevall. „Gândiți-vă la locuri precum Texas, unde temperaturile pot atinge trei cifre – acestea sunt evenimentele de selecție”, sau situațiile care determină proliferarea unor trăsături în detrimentul altora.
El susține că ciuperca Candida auris este primul exemplu de agent patogen fungic necunoscut anterior care apare ca rezultat direct al schimbărilor climatice. Începând din 2012, Candida auris s-a materializat aproape simultan pe trei continente – gata să reziste atacurilor antifungice și să își invadeze victimele. „Acest organism stătea acolo, deja rezistent la medicamente, când a dobândit capacitatea de a supraviețui la temperaturi mai ridicate”, spune Casadevall.
Mecanismul acestei adaptări la căldură este necunoscut în acest moment și face obiectul unor studii în curs de desfășurare. Dar Rhodes crede că nu va depinde de o singură mutație sau chiar de o mână de mutații. „Va implica schimbări mai masive”, spune ea, de la modificări ale genelor la ajustări ale nivelurilor de proteine și schimbări ale strategiilor metabolice.
Următorii pași
Deocamdată, agenții patogeni fungici rămân oportuniști – pericolul lor fiind în mare parte limitat la populațiile vulnerabile, inclusiv la persoanele imunocompromise și la cele în vârstă.
„Dar ciupercile evoluează în mod constant pentru a exploata noi nișe”, spune Rhodes, iar calea lor poate fi dificil de prezis. „Un agent patogen ar putea apărea și să spună: „Știți ce, am de gând să sfâșii această populație de oameni aparent sănătoși”.””
Amenințarea reprezentată de agenții patogeni fungici a fost subapreciată din punct de vedere istoric. Dar Chiller savurează provocarea de a se confrunta cu o amenințare care până acum nu a fost prea mediatizată. Între facultate și facultatea de medicină, a lucrat timp de doi ani la un spital din Paraguay – ajutând la diagnosticarea pacienților cu boli parazitare și malarie și livrând vaccinuri în sate călare. „Îmi place să fiu un outsider și să încerc să fac lucruri care reprezintă o provocare pentru că, în cele din urmă, salvăm vieți și ajutăm oamenii.”
Așadar, în fața incertitudinii, care ar trebui să fie următorii pași?
O mai bună supraveghere, care ar ajuta la controlul transmiterii, ar trebui să fie în capul listei, spune Rhodes. Medicii ar trebui să poată contribui și accesa cu ușurință informațiile pentru a pune diagnostice mai rapide și pentru a concepe planuri de tratament specifice.
Chiller este de acord, adăugând că acest domeniu are nevoie, de asemenea, de fonduri suplimentare și de o mai bună capacitate de laborator pentru a izola și testa agenții patogeni fungici. În 2018, ca un prim pas, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor din SUA au înființat rețeaua de laboratoare de rezistență antimicrobiană, cu scopul de a conecta resursele de sănătate locale și naționale pentru a identifica și a limita focarele de rezistență la mai multe medicamente – indiferent dacă acestea sunt bacteriene, virale sau fungice. „Ei încep să testeze Candida auris și Aspergillus rezistente; iar pe măsură ce aceste cifre vor apărea, ne vor da o idee mai bună despre povara (bolii)”, spune Chiller.
Între timp, cercetările privind alternativele și adjuvanții la antifungice se desfășoară în ritm alert. De exemplu, mai multe vaccinuri împotriva ciupercilor se află în prezent în teste clinice. Iar Fitzpatrick și colegii săi au dezvoltat recent un test de diagnosticare care utilizează un anticorp monoclonal care, la fel ca testele COVID-19 cunoscute în prezent, recunoaște o proteină de pe Aspergillus și emite un rezultat rapid.
Coexistență
Ciupercile sunt peste tot în jurul nostru și joacă un rol vital în ecosistemul planetei noastre – astfel încât obiectivul este coexistența, mai degrabă decât eradicarea. Ar trebui să abordăm utilizarea fungicidelor cu mai multă chibzuință, spune Brewer. „Folosiți-le doar atunci când aveți nevoie de ele și folosiți-le în mod eficient”, mai degrabă decât să le pulverizați fără discernământ. În acest caz, dobândirea rapidă a rezistenței la azoli la Aspergillus în Țările de Jos servește drept exemplu de avertizare. „Aspergillus nici măcar nu este un agent patogen al plantelor – este pur și simplu omniprezent în sol”, spune Momany. Dar pentru că s-a întâmplat să se afle în mediul înconjurător atunci când culturile și florile au fost stropite cu azole, agentul patogen a dezvoltat rapid rezistență la acesta.
Din păcate, istoria pare să se repete. Cercetătorii s-au bucurat atunci când Olorofim, care face parte dintr-o nouă clasă promițătoare de antifungice, aflată în curs de dezvoltare în ultimii 15 ani, a devenit în sfârșit disponibil pentru pacienți. Așa că mulți au fost consternați să descopere că un fungicid cu un mecanism de acțiune similar tocmai a fost aprobat de EPA pentru utilizarea în agricultură la migdale și alte plante. În mod clar, deschiderea unor linii de dialog între diferitele comunități, toate cu propriile preocupări, este crucială.
„La CDC, ne străduim să purtăm aceste conversații și să analizăm riscurile pentru sănătatea umană”, ținând cont, în același timp, de importanța fungicidelor pentru aprovizionarea noastră globală cu alimente, spune Chiller. Brewer este la fel de deranjat de știri: „Este îngrijorător pentru mulți oameni în acest moment că, după toată această problemă cu medicamentele azolice, acest lucru s-ar putea întâmpla din nou”.
Sursă National Geographic